# Regulation of de novo purine synthesis by the MAPK/ERK pathway

> **NIH NIH R01** · NORTHWESTERN UNIVERSITY · 2020 · $331,800

## Abstract

PROJECT SUMMARY  
Cells  and  organisms  must  coordinate  their  metabolic  activity  with  changes  in  their  nutrient  environment.  This 
coordination  is  achieved  via  the  signaling  networks  that  integrate  local  and  systemic  nutrient  inputs  and  relay 
nutrient  status  to  the  control  of  cellular  anabolic  and  catabolic  processes.  This  task  can be  carried out by  the 
RAS-­RAF-­MEK-­ERK  cascade,  a  signaling  system  that  is  commonly  activated  by  various  growth  factors  and 
oncogenic events. In response to a mitogen factor such as the epithelial growth factor (EGF), ERK is activated 
and  promotes  cell  proliferation  and  differentiation  by  regulating  activity  of  transcription  factors  involved  in  cell 
cycle progression and proliferation. However, much less is understood about how ERK signaling directly controls 
metabolic processes. Targeting the kinases RAF, MEK or ERK is currently a strategy employed to treat several 
diseases including cancer, type 2 diabetes, metabolic disorders and neurodegeneration, however mechanisms 
of  resistance  often  occur.  Therefore,  elucidating  the  downstream  targets  of  ERK  and  more  specifically  the 
molecular  mechanisms  by  which  ERK  signaling  drives  metabolism  is  of  great  interest  in  order  to  identify  new 
therapeutic  strategies  against  ERK  driven  disease.  Recently  we  discovered  that  the  mechanistic  target  of 
rapamycin  complex  1  (mTORC1)  stimulates  synthesis  of  purines  and  pyrimidines  de  novo  through  different 
molecular mechanisms. Nucleotides play a central role in metabolism at a fundamental and cellular level. Purine 
and pyrimidine bases can be synthesized de novo or recycled through the salvage pathways. Nucleotides carry 
packets  of  chemical  energy  (e.g.  ATP,  GTP)  throughout  the  cell  to  the  many  cellular  functions  that  demand 
energy, which include: synthesizing nucleic acids, proteins and cell membranes. Under this proposal, we propose 
to study the influence of ERK signaling on nucleotide synthesis. We have identified that ERK signaling stimulates 
de  novo  purine  synthesis  in  various  settings  through  posttranslational  modification  of  the  enzyme  PFAS 
(phosphoformylglycinamidine synthase) which belongs to the de novo purine synthesis pathway. We propose to 
dissect  the  molecular  mechanisms  underlying  this  regulation  (Specific  Aim1).  We  will  determine  the  role  of  the 
ERK-­PFAS axis in the control of cell growth (Specific Aim 2). Furthermore, we will determine the implication of 
this regulation in ERK-­mediated biology and disease (Specific Aim3). Thus, the overall goal of this proposal is to 
decipher  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  controls  de  novo  nucleotide  synthesis  in  normal  and 
pathological  settings.  We  anticipate  that  the  proposed  studies  will  yield  new  insights  into  how  nucleotide 
synthesis is regulated by ERK and ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9866708
- **Project number:** 1R01GM135587-01
- **Recipient organization:** NORTHWESTERN UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Issam Ben-Sahra
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $331,800
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-01-01 → 2024-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9866708

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9866708, Regulation of de novo purine synthesis by the MAPK/ERK pathway (1R01GM135587-01). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9866708. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*