# Elucidating the 3-D epigenetic determinants of activity-dependent gene expression in mammalian neurons

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA · 2020 · $474,500

## Abstract

Abstract 
Post-­mitotic  neurons  in  the  mammalian  brain  form  synapses  that  dynamically  remodel  throughout  an 
individual’s  lifetime  to  encode  short-­  and  long-­term  memories.  Synaptic  plasticity  involves  spatiotemporal  fine-­
tuning  of  gene  expression  levels  in  response  to  environmental  stimuli,  including  rapid  transcription  of 
immediate  early  genes  on  the  time  scale  of  minutes  and  longer-­term  global  chromatin  remodeling.  The  cis-­
acting  genetic  and  epigenetic  elements  that  govern  activity-­dependent  expression  are  of  outstanding  interest 
toward understanding how experiences sculpt the brain. Here, we submit a proposal entitled ‘Elucidating the 3-­
D epigenetic determinants of activity-­dependent gene expression in mammalian neurons’. We have assembled 
an  interdisciplinary  team  with  critical  expertise  in  genome  folding,  epigenetics,  chromatin  engineering, 
neurobiology,  synaptogenesis,  electrophysiology,  and  computational  biology.  We  aim  to  elucidate  the  causal 
link among long-­range looping interactions, epigenetic modifications on the linear genome, expression of their 
spatial  target  genes,  and  the  activity  of  mammalian  neurons.  We  hypothesize  that  immediate  early  genes  will 
functionally engage in singular short-­range loops to rapidly activate expression on the time scale of seconds to 
minutes in response to the environmental stimulus of neuronal activation. By contrast, we posit that secondary 
response  genes  will  spatially  connect  via  architectural  proteins  into  complex,  long-­range,  pre-­existing 
topological  configurations  to poise  the genome  for  a  second  wave  of  expression  on  the order  of  hours  to  days 
in  response  to  neuronal  firing.  To  test  our  hypotheses,  we  will  create  high-­resolution  genome  folding  maps 
using  the  Hi-­C  during  a  time  course  of  activation  in  mouse  hippocampal  neurons.  We  will  identify  activity-­
dependent  enhancers  and  gene  expression  genome-­wide  and  determine  their  temporal  profile  with  respect 
pre-­formed and  activity-­dependent  loops.  We  will formulate  mathematical  models  to predict  activity-­dependent 
expression  of  immediate  early  genes  and  secondary  response  genes  from  the  timing  of  enhancer  activation 
and looping contacts. By integrating single nucleotide variants linked to autism, schizophrenia, bipolar disorder, 
addiction,  and  attention-­deficit/hyperactivity  disorder  with  our  models,  we  will  predict  the  specific  target  genes 
and  potential  pathways  involved  in  neurological  disease.  Finally,  we  will  dissect  the  functional  role  for  loops 
and  enhancer  activity  in  regulating  the  activity-­dependent  transcription  of  Bdnf  and  c-­fos  using  CRISPR 
genome  editing  of  architectural  protein  binding  motifs  and  CRISPRi  inhibition  of  specific  enhancers.  Our  work 
wi...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9866966
- **Project number:** 1R01NS114226-01
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
- **Principal Investigator:** Jennifer Elizabeth Phillips-Cremins
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $474,500
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-02-01 → 2024-12-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9866966

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9866966, Elucidating the 3-D epigenetic determinants of activity-dependent gene expression in mammalian neurons (1R01NS114226-01). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9866966. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*