# Competitive Antagonists for General Anesthetics: A New Class of Drugs for Improving Patient Care and Advancing Scientific Research

> **NIH NIH R01** · MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL · 2020 · $390,112

## Abstract

The long-­term objective of this research project is to develop – for the first time – competitive 
antagonists (i.e. reversal agents) for general anesthetics.  This would allow clinicians to reverse anesthesia on 
demand and assist scientists advance their research programs. Currently, a critical obstacle to developing 
such antagonists for anesthetics that act via the GABAA receptor is that there are no strategies for designing 
competitive ligands that can bind to the receptor’s anesthetic binding sites without enhancing the receptor’s 
function and thus producing anesthesia.  The specific goal of this research proposal is to overcome that 
obstacle by discovering the fundamental principles and establishing the drug design strategies that are 
necessary to develop anesthetic competitive antagonists for clinical and research use.   
We have discovered that by modifying a key region of its molecular structure, the highly efficacious 
anesthetic etomidate can be transformed into an anesthetic-­selective competitive antagonist at the GABAA 
receptor that accelerates in vivo anesthetic recovery.  This discovery provides important clues regarding the 
changes that occur in the GABAA receptor’s anesthetic binding sites as it isomerizes from closed to open, and 
suggests a novel strategy for designing anesthetic reversal agents using existing anesthetics as molecular 
templates. Aim 1 is to better understand why such modifications dramatically reduce etomidate’s binding 
selectivity for the open state of the GABAA receptor, almost completely abolish its intrinsic efficacy for receptor 
activation, and transform it into an anesthetic-­specific competitive antagonist at the receptor.  It will also test 
whether analogues containing this modification antagonize the receptor actions of other anesthetics besides 
propofol and etomidate. Aim 2 is to quantify the binding selectivity of these etomidate analogues for the two 
different classes of anesthetic binding sites located between different receptor subunits using photoaffinity 
labeling techniques. Aim 3 is to define the behavioral actions of these analogues in rats and test whether one 
with very low efficacy can accelerate recovery from hypnosis produced by different anesthetics.        
Currently, recovery from an anesthetic's actions must occur as a passive process whose time course 
is dictated by the rate of anesthetic drug clearance rather than the actual clinical need. The availability of 
general anesthetic competitive antagonists would have an enormous impact on patient care by allowing 
anesthetic emergence to be actively managed and precisely controlled.  It would improve patient safety and 
challenge current practice models of anesthesia care by allowing potentially deadly side effects such as 
respiratory depression to be reversed immediately and on-­demand.  It would also advance scientific 
research by helping investigators to locate novel sites of anesthetic action, test for the possibl...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9889138
- **Project number:** 5R01GM122806-04
- **Recipient organization:** MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
- **Principal Investigator:** DOUGLAS E RAINES
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $390,112
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-04-05 → 2022-01-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9889138

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9889138, Competitive Antagonists for General Anesthetics: A New Class of Drugs for Improving Patient Care and Advancing Scientific Research (5R01GM122806-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9889138. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*