# Role of KCTD1 for primary hyperparathyroidism

> **NIH NIH R21** · MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL · 2020 · $197,094

## Abstract

SUMMARY:  Parathyroid  hormone  (PTH)  is  a  central  regulator  of  calcium  and  phosphate  homeostasis  and 
thereby  essential  for  bone  mineralization.  In  primary  hyperparathyroidism  parathyroid  glands  (PTGs)  produce 
increased  amounts  of  PTH  despite  normal  or  high  serum  calcium  levels.  The  molecular  mechanisms  that 
normally  control  transcriptional  regulation  of  PTH  in  parathyroid  cells  are  poorly  defined.  Moreover,  PTH 
production is also influenced by mechanisms that control its protein stability or secretion from cells. Identifying 
transcriptional or posttranscriptional regulators of PTH production is important for our understanding of the basic 
mechanisms  that  control  PTH  production.  Here,  we  have  identified  the  BTB-­domain-­containing  nuclear 
protein KCTD1 as a novel key regulator of PTH production and we propose that lack of KCTD1 in PTGs 
leads  to  primary  hyperparathyroidism  through  loss  of  KCTD1-­mediated  transcriptional  repression  of 
PTH. We generated KCTD1lacZ reporter mice and KCTD1-­/-­ mice and show that KCTD1 is strongly expressed in 
PTGs  and  that  mice  lacking  KCTD1  have  highly  increased  active  PTH  serum  levels  and  hypercalcemia. 
Moreover, KCTD1 is expressed in human parathyroid tissue as well. KCTD1-­/-­ mice develop bone mineralization 
abnormalities, as they are seen in patients with hyperparathyroidism. Notably, some of the bone abnormalities 
in KCTD1-­/-­ mice phenocopy bone defects seen in patients with Scalp-­Ear-­Nipple syndrome in which we identified 
KCTD1  missense  mutations.  To  address  the  question  if  the  abnormalities  observed  in  KCTD1-­/-­  mice  are  a 
consequence of loss of KCTD1 specifically in the PTGs or whether functions of KCTD1 in other organs contribute 
to  the  observed  phenotype  as  well,  we  have  generated  mice  that  lack  KCTD1  only  in  PTGs  and  express  a 
fluorescent  reporter  allele,  allowing  us  to  dissect  PTGs  from  these  mice  (PTH-­Cre+KCTD1fl/flEYFP+  mice).  We 
will compare the phenotypes in these mice with those observed in KCTD1-­/-­ mice and thereby determine if the 
observed  hyperparathyroidism  and  bone  defects  are  a  consequence  of  KCTD1  deficiency  exclusively  in  the 
PTGs.  KCTD1  can  function  as  a  transcriptional  repressor  and  as  an  inhibitor  of  canonical  Wnt/β-­catenin 
signaling.  To  determine  how  KCTD1  regulates  PTH  production  we  will  test  in  dissected  PTGs  of  PTH-­
Cre+KCTD1fl/flEYFP+  mice  whether  KCTD1  regulates  PTH  production  through  transcriptional  repression  or 
through effects on protein stability or cellular secretion of PTH and whether it affects sensitivity of PTH production 
in response to changes in calcium. We will investigate whether canonical Wnt/β-­catenin signaling is increased 
in PTGs that lack KCTD1 and whether β-­catenin inhibitors can rescue the increased PTH production. RNA-­Seq 
will  identify  downstrea...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9891937
- **Project number:** 5R21AG063377-02
- **Recipient organization:** MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Alexander Georg Marneros
- **Activity code:** R21 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $197,094
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-03-15 → 2022-01-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9891937

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9891937, Role of KCTD1 for primary hyperparathyroidism (5R21AG063377-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9891937. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*