# Mapping druggable co-dependency pathways in NRF2-driven lung cancers

> **NIH NIH R00** · MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL · 2020 · $228,814

## Abstract

Project Summary  
 
Rapidly proliferating cancer cells generate reactive oxygen species (ROS) that if left unchecked inhibit cell 
growth. To counter this stress, cancer cells and in particular non small cell lung cancers (NSCLC) rely on the 
activation of the NRF2 transcription factor, leading to the massive upregulation of key metabolic and 
detoxification proteins needed to restore redox balance. While directly targeting NRF2 with chemical inhibitors 
is challenging, we hypothesized that hyperactivation of this pathway would lead to an alteration of specific 
signaling and metabolic pathways required for the proliferation of these cells (co-­dependencies), which 
themselves could be inhibited with small molecules. To identify these co-­dependencies in NSCLC, we enriched 
for proteins containing reactive cysteines, which can be used as a chemical handle to develop inhibitors. This 
chemical proteomics screen identified hundreds of reactive cysteines regulated by NRF2, including a cryptic 
cysteine (C274) in the orphan receptor NR0B1. NR0B1 expression is severely restricted to those NCSLC cells 
and patient tumors with deregulated NRF2 signaling, where it functions as part of multimeric transcriptional 
complex to support the NRF2 gene expression program. As C274 in NR0B1 is necessary for NR0B1-­complex 
formation, we exploited this residue to develop a small molecule inhibitor that covalently binds to it, 
subsequently disrupting the protein-­protein interactions of NR0B1 and blocking the growth of NRF2-­dependent 
cells, but not NRF2-­independent cells. Thus, we have revealed NR0B1 as a druggable co-­dependency of the 
NRF2 pathway. In this grant application, we build on our research on NR0B1 and further identify co-­dependent 
pathways with NRF2 that can be pharmacologically interrogated. Using a powerful chemoproteomic 
framework, we will comprehensively define NRF2 co-­dependencies by: 1) mapping the landscape of cysteine 
reactivity regulated by NRF2 in lung xenograft models, allowing us to identify cysteines on key proteins in the 
NRF2 pathway, which may become targetable opportunities in vivo 2) undertaking a small molecule screen to 
identify compounds that selectively inhibit the proliferation of NRF2-­dependent NSCLC cell lines. Importantly, 
integrating a chemoproteomic platform into this screen, will allow for the rapid identification of co-­dependent 
proteins, offering an unparalleled map of druggable NRF2 co-­dependencies. The research proposed herein, 
takes full advantage of advanced cancer models and chemoproteomic technologies to reveal 
pharmacologically tractable proteins which are needed for the proliferation of NRF2-­addicted cells and may 
provide a generalizable platform for inhibiting genetically defined cancers. These studies will not only provide a 
comprehensive understanding of NRF2 biology but might also lay the foundation for translational therapeutics 
benefiting lung cancer patients with deregulated NRF2 signa...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9891966
- **Project number:** 5R00CA215249-04
- **Recipient organization:** MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Liron Bar-Peled
- **Activity code:** R00 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $228,814
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-04-01 → 2022-02-28

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9891966

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9891966, Mapping druggable co-dependency pathways in NRF2-driven lung cancers (5R00CA215249-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9891966. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*