# Molecular Basis of the Tau Aggregation Pathway

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF CALIFORNIA SANTA BARBARA · 2020 · $529,479

## Abstract

PROJECT SUMMARY   
 
Tau is a microtubule-­stabilizing protein that is abundant in neurons. It is a highly soluble, intrinsically disordered 
protein (IDP) with little tendency for aggregation under native conditions. However, under several experimental 
conditions and in a variety of neurodegenerative disorders including Alzheimer’s disease, Tau can spread from 
cell  to  cell  and  aggregates  as  intra-­cellular  β-­sheet  fibrilar  deposits.  Our  laboratories  have  critical  new  data 
concerning the temporal, structural and cell biological details of Tau misfolding and fluid-­phase assembly—the 
basis  of  this  proposal.  Our  research  team  consists  of  a  cell  biologist,  a  physical  chemist,  and  a  theoretical 
biophysicist. Working together closely in an iterative manner we intend to determine the pathway from normal 
Tau to disease-­related Tau fibrils. The tools for this analysis include (a) cellular systems capable of addressing 
in vivo Tau interactions, and indirectly its conformational state based on a variety of molecular probes;; (b) site-­
directed spin labeling, electron paramagnetic resonance (EPR) line shape analysis and pulsed dipolar EPR to 
determine  conformational  signatures  of  Tau;;  and  (c)  fully  atomistic  modeling  of  IDP  conformations,  their 
populations and energetics, and coarse-­grained simulation of higher-­order assemblies of Tau. The conceptual 
flow of the proposal begins with a remarkable observation from the Han lab: When exposed to sub-­stoichiometric 
amounts of heparin, segments of Tau dramatically extend by a nanometer to solvent-­expose the hydrophobic 
PHF6(*)  segment  capable  of  stacking  into  neat  β-­sheets.  This  observation  correlates  with  the  appearance  of 
fibrils, and thus we refer to this initiating step as “on pathway” seeding. In vivo, Tau is known to populate a vast 
conformational landscape controlled by alternative splicing, mutations and post-­translational modifications. We 
propose  that  the  IDP  Tau  populates  an  ensemble  of  different  conformations  with  different  aggregation 
propensities,  fibril  morphologies  and  interaction  partners,  depending  on  the  exact  Tau  variant.  However,  the 
defining  and  specific  conformational  signatures  within  this  ensemble  are  unknown.  Determining  the 
conformational signatures of aggregation-­prone Tau variants is our core objective, while a missing puzzle piece 
in connecting Tau conformation to cellular interactions is the existence and nature of aggregation intermediates. 
In this vein, the Han lab discovered that RNA induces liquid-­liquid phase separation of Tau in vitro into protein 
droplets held together by weak electrostatic forces. At the in vivo cellular level, the Kosik lab discovered Tau-­
tRNA complexes, thereby adding Tau to the growing list of RNA-­binding proteins involved in neurodegeneration, 
and capable of establishing liquid-­liquid phase separation in the cytoplasm. The ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9895602
- **Project number:** 5R01AG056058-04
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF CALIFORNIA SANTA BARBARA
- **Principal Investigator:** Songi Han
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $529,479
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-04-01 → 2022-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9895602

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9895602, Molecular Basis of the Tau Aggregation Pathway (5R01AG056058-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9895602. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*