# Circadian rhythms and cell survival in lithium responsive bipolar disorder.

> **NIH VA I01** · VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM · 2020 · —

## Abstract

Bipolar disorder (BD) is a common mental illness that affects 1‐2% of the world's population, including >100,000 
veterans, causing severe mood symptoms, volumetric of loss of brain gray matter, and elevated rates of suicide. Among 
its symptoms, BD is associated with disrupted daily 24 hr rhythms (circadian rhythms) in sleep and activity. However, 
due to similarities and overlap with other psychiatric syndromes, it is commonly misdiagnosed and treatment delays are 
frequent. Lithium is an excellent treatment for BD, but 30‐50% of lithium treated patients fail to respond fully to 
treatment and/or suffer side‐effects. These factors cause needless delays from unsuccessful treatment, increasing cost, 
disability, and extending the window or risk for suicide. Because of these challenges, new techniques to diagnose BD, 
and more rapidly identify lithium responders would be of tremendous clinical utility. While the suprachiasmatic nucleus 
of the hypothalamus is the “master clock” for circadian rhythms, the genes that control circadian rhythms (“clock 
genes”) are functional in peripheral tissues and can be studied in cultured skin cells (fibroblasts) from patients. Lithium 
has effects on circadian rhythms in fibroblasts, altering the expression of clock genes, increasing rhythm amplitude 
(intensity) and lengthening period (the duration between cycles). Using bioluminescent reporter genes (Per2::luc), one 
can accurately study the circadian clock in tissues from BD patients and controls. Using this approach, we have identified 
clock gene abnormalities in BD, and circadian rhythm differences in period that distinguish lithium responsive and non‐
responsive BD patients. In other studies, we have identified neurotrophins as pharmacogenetic indicators of therapeutic 
response to lithium in BD patients. Interestingly, neurotrophins are expressed rhythmically under the control of the 
circadian clock. In this proposal, we aim to extend upon this work and synthesize these observations to 1) Establish a 
cellular model of lithium responsive BD based on cell death and protection by lithium 2) Determine the effect of 
circadian rhythm amplitude on regulating the vulnerability of neurons to oxidative/excitotoxic cell death and 3) 
Determine the relationship between circadian period and lithium responsiveness, focusing on neuroprotection by 
lithium. The methodological approach is molecular and cell based, using genetic (siRNA knockdown) and 
pharmacological means to manipulate circadian amplitude, period and overall rhythmicity in human fibroblasts, stem‐
cell derived induced neurons, and immortalized mouse hippocampal neurons. Following these manipulations, 
differences in circadian rhythm parameters (amplitude/period) and cell death will be measured in the absence and 
presence of lithium. It is expected that cells from lithium‐responsive patients will be more able to benefit from the 
protective effects of lithium in cell death assays. Furthermore, short‐...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9898238
- **Project number:** 5I01BX003431-04
- **Recipient organization:** VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
- **Principal Investigator:** Michael Joseph McCarthy
- **Activity code:** I01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** VA
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** —
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-04-01 → 2021-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9898238

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9898238, Circadian rhythms and cell survival in lithium responsive bipolar disorder. (5I01BX003431-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9898238. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*