# Targeting the ER Stress Response in ARID1A-mutant Ovarian Clear Cell Carcinoma

> **NIH NIH F31** · UNIVERSITY OF THE SCIENCES PHILADELPHIA · 2020 · $45,520

## Abstract

Project Summary / Abstract 
 
ARID1A is a DNA binding subunit of the SWI/SNF complex that is mutated in over 50% of ovarian clear cell 
carcinoma  (OCCC)  cases,  which  results  in  its  loss  of  expression  in  over  90%  of  ARID1A-­mutated  OCCC 
cases.    There  is  an  urgent  need  for  effective  treatment  approaches  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  since 
OCCCs  are  generally  refractory  to  standard  agents  used  to  treat  ovarian  cancer  and,  when  diagnosed  in 
advanced stages, OCCCs carry the worst prognosis of all ovarian cancer subtypes.  The overall goal of my 
application  is  to  develop  a  novel  therapeutic  approach  for  ARID1A-­mutated  OCCCs  by  targeting  the 
endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  response.    The  ER  stress  response  restores  intracellular  integrity  and 
promotes  tumor  cell  survival,  which  has  emerged  as  a  viable  therapeutic  target  for  developing  cancer 
therapeutics.  However, whether ARID1A plays a role in regulating the ER stress response has never been 
explored. I have discovered that ARID1A mutation drives an increase in the ER stress response in OCCCs.  
Using  the  TCGA  database  and  ARID1A  ChIP-­seq  analysis,  my  preliminary  data  suggests  that  ARID1A 
containing SWI/SNF directly represses the transcription of XBP1, a key mediator of the ER stress response.  
Consistently,  ARID1A  mutation  correlates  with  an  increase  in  the  ER  stress  response.    I  hypothesize  that 
the SWI/SNF complex suppresses XBP1 expression under ER stress conditions and potentiates the 
ER stress response to promote tumor cell survival.  I have produced preliminary data showing that the 
inhibition of XBP1 signaling reduces OCCC cell growth in an ARID1A status dependent manner.  Accordingly, 
I have developed two Specific Aims to test my hypothesis.  In Aim 1, I will investigate the mechanistic basis 
by  which  ARID1A  mutation  promotes  the  ER  stress  response  in  OCCCs.  I  will  also  explore  whether  the 
inhibition  of the ER  stress  response  is  selective  in  ARID1A  mutant tumors.   In  Aim 2,  I  will  determine novel 
therapeutic strategies for ARID1A-­mutated OCCCs by targeting the ER stress response in combination with 
platinum-­based chemotherapy that is known to induce ER stress.  To my knowledge, this data is the first of 
its kind linking ARID1A’s tumor suppressor function to the ER stress response.  My data also presents a novel 
therapeutic  strategy  for  the  inhibition  of  XBP1  signaling  in  ARID1A-­mutated  OCCCs.  Since  ARID1A  is  the 
most  frequently  mutated  epigenetic  regulator  across  human  cancers,  the  mechanistic  insights  gained  from 
the current studies will have broad implications for many different types of cancers as well.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9911197
- **Project number:** 1F31CA247336-01
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF THE SCIENCES PHILADELPHIA
- **Principal Investigator:** Joseph Zundell
- **Activity code:** F31 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $45,520
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2019-12-30 → 2021-12-29

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9911197

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9911197, Targeting the ER Stress Response in ARID1A-mutant Ovarian Clear Cell Carcinoma (1F31CA247336-01). Retrieved via AI Analytics 2026-06-14 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9911197. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*