# Pathogenic role for formin mediated microtubule stabilization pathways in Alzheimers disease

> **NIH NIH R01** · COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES · 2020 · $400,000

## Abstract

Compelling  evidence  suggests  that  oligomeric  Aβ  plays  a  crucial  neurotoxic  and  synaptotoxic  role  in 
Alzheimer’s  disease  (AD),  and  that  hyperphosphorylation  of  the  microtubule  associated  protein  (MAP)  tau 
mediates  or  facilitates  Aβ  toxicity.  The  nature  of  the  link  between  Aβ  and  tau  in  causing  AD  has  however 
remained  largely  unexplained,  casting  doubt  on  the  amyloid  hypothesis  itself.  In  neurons,  control  of 
microtubule  dynamics  and  tubulin  modifications  that  accumulate  on  stable  microtubules  is  necessary  for 
multiple  homeostatic  and  regulated  functions,  including  long-­distance  transport  and  synaptic  activity.  Thus, 
regulation  of  the  ratio  between  stable  and  dynamic  microtubules  is  crucial  to  avoid  disease.  To  date,  almost 
nothing is known about whether induction of hyperstable and modified microtubules is a primary activity of Aβ 
that contributes to tau hyperphosphorylation and synaptotoxicity.  
 We  have  preliminary  data  that  detyrosinated  tubulin  is  enriched  in  hippocampal  tissue  of  AD  patients 
and animal models of AD, and that accumulation of detyrosinated tubulin may induce tau hyperphosphorylation 
in  primary  neurons.  In  addition,  we  found  that  acute  incubation  of  primary  neurons  with  oligomeric  Aβ1-­42 
generated  detyrosinated  MTs  by  transient  microtubule  hyperstabilization.  Inhibition  of  the  formin  mDia1,  a 
positive  regulator  of  microtubule  stability,  suppressed  this  activity,  affected  tau  hyperphosphorylation  and 
rescued synaptotoxicity induced by Aβ in vitro. The overall objective of this proposal is to test the paradigm-­
shifting  hypothesis  that  oligomeric  Aβ  acutely  induces  hyperstable  detyrosinated  microtubules  through  the 
activation  of  mDia1,  and  that  tubulin  detyrosination  contributes  to  tau  hyperphosphorylation  as  part  of  a 
negative  feedback  loop  to  maintain  appropriate  levels  of  dynamic  and  unmodified  microtubules.  In  this 
proposal, we will characterize the nature of this microtubule hyperstabilization in neurites and at synaptic sites, 
and  investigate  whether  APP  and  integrin  signaling  pathways  are  required  for  this  Aβ-­driven  microtubule 
activity.  In  addition,  we  will  test  the  role  of  mDia1  in  mediating  Aβ-­synaptotoxicity  in  vivo,  and  examine  the 
molecular mechanisms by which mDia1-­synaptotoxicity occurs.  
Our proposal relies on a multidisciplinary effort to test a pathogenic role for formin-­mediated regulation 
of  microtubule  stability  by  Aβ  and  the  involvement  of  tubulin  detyrosination  in  the  induction  of  tau 
hyperphosphorylation  and  neuronal  injury.  Our  studies  will  test  a  unifying  theory  for  the  pathogenesis  of  AD 
and  examine  the  role  for  mDia1  and  possibly  other  formins  as  potential  targets  in  drug  therapies  aimed  at 
rescuing Aβ and phospho-­...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9932256
- **Project number:** 5R01AG050658-05
- **Recipient organization:** COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
- **Principal Investigator:** Francesca Bartolini
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $400,000
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2016-09-01 → 2021-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9932256

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9932256, Pathogenic role for formin mediated microtubule stabilization pathways in Alzheimers disease (5R01AG050658-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9932256. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*