# Systems Biology Approach to Redefine Susceptibility Testing and Treatment of MDR Pathogens in the Context of Host Immunity

> **NIH NIH U01** · UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO · 2020 · $1,806,219

## Abstract

Project Summary 
 
For something as complex and multifaceted as bacterial antibiotic resistance (AR), our drug evaluation 
paradigm is strikingly narrow and homogenous: MIC/MBC testing in standardized bacteriologic media. We 
have shown that this drug evaluation paradigm is inadequate, even misleading, as changes in the media 
conditions of the procedure lead to dramatically different results. A more holistic definition of antibiotic therapy 
that centers on understanding antibiotic activity in synergy with host innate immune factors such as cationic 
antimicrobial peptides (AMPs), serum and phagocytic cells (e.g. neutrophils) reveals therapeutic options 
unrecognized in standard testing. The proposed U01 program represents a groundbreaking approach to use 
systems biology approaches and inform more effective antibiotic utilization in the context of host innate 
immunity. We propose to: 1) build an iterative systems biology workflow that integrates multiple experimental 
and computational approaches to give a comprehensive assessment of AR; and 2) apply this workflow to high 
priority pathogens to systematically elucidate AR mechanisms and their condition­dependency. The iterative 
workflow includes: (i) omics and physiological data generation.  Clinically isolated strains of the selected 
pathogens will be grown under conventional testing (bacteriologic media) and more physiologic conditions 
(tissue culture media, serum, and in presence of AMPs and neutrophils) to probe for advantageous gain of 
activity.  The omics data types collected are: DNA resequencing, RNAseq, and metabolomics.  (ii) 
Bioinformatics and data modeling analysis involves three approaches: big data analysis for data set 
dimensionality and coarse grained variable dependencies assessment, genome­scale modeling for 
mechanistic elucidation and analysis, and machine learning that uses AR­related metadata to classify the 
overall biological functions. This analysis will lead to understanding of AR mechanisms.  (iii) Multi­scale 
validation from animal models, to laboratory evolution, to cytology, to gene expression alteration, to structural 
protein analysis of putative targets. The validation thus ranges from host behavior to atomistic detail of 
ligand­target interactions. The iterative loop then closes, comparing computational prediction to experimental 
outcomes. False­negative and false­positive predictions are then algorithmically analyzed by a hypothesis 
generating family of algorithms that then makes suggestions about what conditions to use in the next iteration 
of the loop.  The pathogens that we will focus on are methicillin­resistant ​Staphylococcus aureus ​(MRSA), the 
carbapenem­resistant Enterobacteriaceae (CRE) Klebsiella ​pneumoniae ​and ​Acinetobacter baumannii,​ and 
Pseudomonas aeruginosa​. The team of investigators has made the foundational observations and led the 
development of the technologies on which the iterative workflow is based. A multi­ and genom...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9933789
- **Project number:** 5U01AI124316-05
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
- **Principal Investigator:** BERNHARD O PALSSON
- **Activity code:** U01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $1,806,219
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2016-03-15 → 2022-02-28

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9933789

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9933789, Systems Biology Approach to Redefine Susceptibility Testing and Treatment of MDR Pathogens in the Context of Host Immunity (5U01AI124316-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-26 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9933789. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*