# Regulation of the influenza virus polymerase

> **NIH NIH R01** · UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON · 2020 · $382,500

## Abstract

Influenza virus is a serious public health threat causing significant morbidity and mortality. Seasonal infections 
are  punctuated  by  pandemic  outbreaks  with  the  potential  for  widespread  infection  and  disease.  This  is 
exemplified by the emergence of the 2009 H1N1 pandemic virus that rapidly became the dominant circulating 
strain. In spite of this risk, there are only two main classes of approved antivirals, and only the neuraminidase 
inhibitors  are  efficacious  against  currently  circulating  strains.  There  is  a  clear  need  for  the  discovery  of  new 
antiviral  therapies  and  the  identification  of  novel  antiviral  targets.  The  influenza  virus  polymerase  is  an 
attractive  target  for  antiviral  development.  The  polymerase  assembles  with  genomic  RNA  and  the  viral 
nucleoprotein (NP) to form large ribonucleoprotein (RNP) complexes. The RNPs mediate both transcription of 
viral mRNA and replication of the viral genome. RNP assembly and polymerase activity are essential for viral 
replication,  yet  how  these  events  are  regulated  has  long  remained  unclear.  We  have  generated  data 
suggesting  that  post-­translational  modifications  of  NP  and  the  viral  polymerase  dynamically  regulate  the 
formation of RNPs, and the resultant synthesis of viral RNAs. The overall goal of this proposal is to understand 
how post-­translational modifications regulate influenza virus RNP assembly and polymerase activity. Our first 
objective  (Aim  1)  is  to  establish  the  mechanisms  by  which  phosphorylation  regulates  NP  oligomerization. 
These experiments identify host kinases and phosphatases that regulate NP phosphorylation and demonstrate 
how this controls the transition of NP from a monomer to the higher-­order oligomer present in the RNP. We will 
also define the temporal patterns of NP phosphorylation and how these impact the transition from transcription 
of viral mRNAs to replication of the viral genome. Our second objective (Aim 2) is to determine the functional 
consequences of novel post-­translational modifications we recently identified on the viral polymerase and NP. 
Experiments  will  determine  the  host  factors  mediating  this  modification  and  the  biological  impact  during 
infections. Completion of this aim will define a completely new regulatory mechanism controlling RNP activity. 
The results from this proposal will establish a mechanistic understanding of the viral and host factors regulating 
assembly  and  function  of  the  RNP  and  identify  exciting  new  targets  that  can  be  exploited  for  the  rational 
development of anti-­influenza virus therapies.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9933799
- **Project number:** 5R01AI125271-05
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON
- **Principal Investigator:** Andrew Mehle
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $382,500
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2016-06-06 → 2022-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9933799

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9933799, Regulation of the influenza virus polymerase (5R01AI125271-05). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9933799. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*