# Investigating the role of NRF2 in promoting radioresistance in oral squamous cell carcinoma.

> **NIH NIH F31** · UNIV OF NORTH CAROLINA CHAPEL HILL · 2020 · $46,320

## Abstract

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT:   
Constitutively active NRF2 signaling is associated with radiation resistance and poor patient outcome in several 
cancer  types,  including oral  squamous  cell  carcinoma  (OSCC).  NRF2  is  a  transcription factor  which  drives  the 
phase II antioxidant gene expression program. In cancer, NRF2 is frequently mutated to become constitutively 
active,  resulting  in  protection  from  oxidative  and  metabolic  stress,  thereby  driving  radioresistance.  The 
established role of NRF2 in promoting radioresistance makes it an attractive drug target to treat cancer patients. 
Our group generated the first clinically relevant NRF2 mutant (Nrf2E79Q) GEMM to evaluate the role of NRF2 in 
cancer  initiation,  progression  and  therapeutic  resistance.  My  preliminary  data  show  that  mouse  embryonic 
fibroblasts  (MEFs)  derived  from  our  Nrf2E79Q  GEMM  have  increased  cell  viability  and  proliferation  following 
radiation treatment compared to those with wild-­type NRF2. These findings are consistent with the literature and 
demonstrate  that  NRF2  protects  cells  from  oxidative  stress  and  radiation.  Through  genetic  crossing,  we  have 
isolated  NRF2  expression  to  the  oral  cavity  and  will  induce  OSCC  by  treating  the  mice  with  a  chemical 
carcinogen.  For  my  thesis project,  I  will  study  the role  of  NRF2  in  OSCC   in  vivo  and  in  vitro using  tumor  cells 
derived  from  our  model,  analyzing  cell  viability,  cell  proliferation,  and  gene  expression  differences  between 
Nrf2E79Q and wild-­type upon radiation treatment. I hypothesize that NRF2 promotes resistance to radiation 
in  oral  squamous  cell  carcinoma  and  inhibiting  NRF2  will  mitigate  this  resistance.  Despite  extensive 
evidence  of  a  negative  impact  of  NRF2  activity  on  clinical  outcome,  there  remains  no  FDA  approved  NRF2 
inhibitors. As a transcription factor, NRF2 is inherently difficult to directly target. Therefore, we sought to identify 
druggable targets—specifically kinases—that regulate NRF2. To this end, we performed a high-­throughput live 
cell  imaging  chemical  screen  using  the  Published  Kinase  Inhibitor  Set  (PKIS).  I  have  validated  numerous  hits 
from the screen as NRF2 inhibitors, including compounds with strong selectivity to multiple PI3Ks. In addition to 
studying  the  role  of  NRF2  activation  in  oral  keratinocytes  and  OSCC,  my  thesis  work  will  also  test  the 
effectiveness of these inhibitors in sensitizing Nrf2E79Q OSCC cells to radiation. Further, to empower translational 
relevance, I will create human isogenic cell lines with a Nrf2E79Q allele using CRISPR to study whether inhibiting 
NRF2 decreases radioprotection in a human OSCC. Validation of the effectiveness of these kinase inhibitors will 
bring  the  field  a  step  closer  to  targeting  NRF2  in  cancer  and  ultimately  improve    patient  outcomes.  The  work 
prosed in thi...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9938313
- **Project number:** 5F31DE028749-02
- **Recipient organization:** UNIV OF NORTH CAROLINA CHAPEL HILL
- **Principal Investigator:** Ryan Mary Murphy
- **Activity code:** F31 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $46,320
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-07-01 → 2023-06-30

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9938313

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9938313, Investigating the role of NRF2 in promoting radioresistance in oral squamous cell carcinoma. (5F31DE028749-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9938313. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*