# Modeling the molecular and cellular mechanisms of TE birth defects in  animals

> **NIH NIH P01** · CINCINNATI CHILDRENS HOSP MED CTR · 2020 · $329,158

## Abstract

The  trachea  and  esophagus  (TE)  arise  from  a  single  foregut  tube  in  early  fetal  development.  Defects  in  TE 
morphogenesis result in a spectrum of life-­threatening congenital tracheo-­esophageal birth defects (TEDs) that 
prevent  proper  breathing  or  feeding  in  newborns.  The  goal  of  this  project  is  to  determine  the  molecular 
and  cellular  basis  of  TEDs  using  animal  models.  Corrected  surgically  in  the  neonatal  period,  TEDs  are 
often  associated  with  long-­term  co-­morbidity.  Occurring  in  ~1:3500  births,  the  etiology  of  TEDs  is  poorly 
understood. Although evidence indicates a major genetic component, known mutations in 14 genes account for 
only 12% of patients with esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula (EA/TEF) [1], while the genetic 
basis  of  more  rare  and  lethal  tracheal  atresia  (TA)  is  unknown.  Sporadic  mutations  in  ~25  additional  genes 
have  been  associated  with  EA/TEF  patients,  but  these  remain  to  be  validated.  Mouse  has  proven  to  be 
effective for modeling TEDs, and indicates a key role for the Hedgehog (HH) and BMP pathways, with mutants 
exhibiting defects similar to human patient. Despite this progress there are a number of limitations in the field. 
Mouse  is  a  relatively  low  throughput  model  and  only  a  few  of  candidate  mutations  from  patients  have  been 
validated to date. Second, while HH and BMP are implicated TE morphogenesis the cellular mechanisms they 
regulate,  to  control  separation  of  the  foregut  tube  into  esophagus  and  trachea  are  unknown.  This  is  in  part 
because  these  events  occur  early  in  fetal  development  when  internally  developing  mouse  embryos  are 
challenging  to  manipulate  and  visualize.  In  preliminary  data  we  have  established  Xenopus  embryos  as  an 
innovative  high-­throughput  model  to  complement  mouse  genetics,  and  have  begun  to  identify  novel  and 
conserved cellular mechanisms controlling TE morphogenesis. These studies lead us to hypothesize that HH 
and BMP interact to regulate the cellular processes of TE morphogenesis and that mutations in these 
pathways  result  in  a  spectrum  of  phenotypes  that  model  human  TEDs.  This  project  will  define  the 
molecular  and  cellular  mechanisms  of  TE  development,  define  the  structural  basis  of  TEDs  and  test  putative 
TED-­causing mutations from patients (project-­1). Ultimately this will improve diagnosis, enhance patient care, 
and inform strategies to generate TE tissue from human pluripotent stem cells (hPSCs) (project-­3).  
Aim 1 Characterize the cellular mechanisms of TE morphogenesis in animals. 
Aim 2 Determine how defects in HH-­Gli and BMP-­Sox2 pathways disrupt TE morphogenesis. 
Aim 3 Validate candidate TED-­causing mutations in Xenopus and mouse.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9938660
- **Project number:** 5P01HD093363-04
- **Recipient organization:** CINCINNATI CHILDRENS HOSP MED CTR
- **Principal Investigator:** Aaron M Zorn
- **Activity code:** P01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $329,158
- **Award type:** 5
- **Project period:** — → —

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9938660

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9938660, Modeling the molecular and cellular mechanisms of TE birth defects in  animals (5P01HD093363-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9938660. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*