# Deciphering the regulation of gene expression in the etiology of LOAD

> **NIH NIH R01** · DUKE UNIVERSITY · 2020 · $722,045

## Abstract

ABSTRACT  
Large multi-­center GWA studies have found associations between over 20 genomic loci and late-­onset 
Alzheimer’s disease (LOAD). However, the precise target genes, the causal genetic variants and their 
molecular mechanisms of action through which they exert their pathogenic effects remain largely unknown. 
Our long-­term goal is to elucidate causal genetic factors and their functional effects that contribute to the risk of 
developing LOAD. Our central hypothesis is that changes in expression levels of critical disease genes is an 
important molecular mechanism underlying LOAD etiology and that causal variants modulate expression of 
these disease genes, and by that contribute to LOAD risk. Changes in gene expression in LOAD vs. healthy 
controls were described in brain tissues by our team and others and previous studies reported the cis-­
associations of tagging SNPs with expression of nearby LOAD-­risk genes, providing a strong scientific premise 
for the proposed study. In this study, we will employ a multifaceted approach that combines in silico, in vitro 
and in vivo methods to investigate regions in the genome that were significantly associated with LOAD-­risk in 
GWA studies. In Aim 1 we will identify target genes within LOAD-­associated regions that show differential 
expression along the neuropathological progression of LOAD.  We will determine the expression profile of 
genes within these regions in neurons, astrocytes and microglia isolated from affected and unaffected rapidly 
autopsied human brain tissues using laser capture microdissection (LCM) coupled with nCounter single cell 
gene expression technology (NanoString). Aim 2 will discover regulatory noncoding sequences within LOAD-­
associated regions. First, we will prioritize candidate regulatory elements using bioinformatics tools and human 
genome databases, as well as ATAC-­sequencing experiments using NeuN+/-­ nuclei from affected and 
unaffected human brain tissues to determine chromatin accessibility profiles in cell type-­ and pathological 
stage-­ specific manners. The functionality of the candidate noncoding sequences will be then characterized 
using iPSC-­derived model systems that will be genome edited to carry deletions of the predicted regulatory 
sequences. Aim 3 will focus on Short Structural Variants (SSVs) and will investigate the functional effects and 
causality of SSVs in the candidate regulatory sequences. We will use SMRT sequencing combined with Cas9 
system (PacBio) to accurately determine the SSVs genotype and haplotypes in LOAD compared to control 
subjects, and will examine their regulatory effects using genome edited isogenic iPSC-­derived neurons and/or 
astrocytes models that carry different alleles/haplotypes at the SSV site. Our study will advance the 
identification of causal genetic factors and the understanding of their molecular effects that contribute to the 
risk of developing LOAD. This knowledge will provide insight regarding ...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9939436
- **Project number:** 5R01AG057522-04
- **Recipient organization:** DUKE UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Ornit Chiba-Falek
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $722,045
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-09-15 → 2022-05-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9939436

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9939436, Deciphering the regulation of gene expression in the etiology of LOAD (5R01AG057522-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9939436. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*