# Developmental trajectory of anxiety, avoidance, and arousal in girls with the FMR1 full mutation

> **NIH NIH R01** · STANFORD UNIVERSITY · 2020 · $706,903

## Abstract

Symptoms of anxiety, avoidance and arousal (‘AAA’) can significantly, and negatively, impact on one’s day-­
to-­day functioning and quality of life. This is especially true for girls and women who are more than twice as 
likely to be diagnosed with an anxiety disorder when compared to men. The proposed project addresses the 
pathogenesis of AAA, three of the negative valance RDoC systems, in the context of a specific genetic risk for 
such symptoms in girls with the FMR1 full mutation (i.e. fragile X syndrome, FXS). It is broadly recognized that 
AAA symptoms are an important and clinically significant problem for girls and women with FXS. Recent 
survey reports indicate that 56% of girls with FXS have received treatment for an anxiety disorder. Females 
with FXS, who are underrepresented in research studies, have a more diverse range of symptoms and overall 
higher IQ than males with FXS, which allows females to play a particularly important translational role in 
understanding the complexities of the AAA phenotype.  
Using FXS as a human model system, critical gaps in our knowledge base regarding AAA symptoms will 
be addressed. This project will employ an accelerated longitudinal design to track symptom development in 60 
girls with FXS from ages 8-­15 years, and linear mixed modeling to estimate change associated with age. The 
development of negative valence RDoC systems will be tracked in tandem with key neural systems while 
considering genetic, hormonal, and environmental factors that may contribute to the clinical presentation of 
AAA symptoms. This multimodal approach will facilitate comprehensive analysis of gene-­brain-­behavior 
interactions that underlie AAA symptoms. Our design will allow us to test novel hypotheses regarding the 
course of AAA symptoms and examine mediating factors such as HPA axis regulation. Combining traditional 
functional and structural metrics of brain connectivity will allow us probe the prefrontal-­limbic circuitry known to 
have a key role in AAA symptoms. Utilizing flexible, optical neuroimaging (functional near infrared 
spectroscopy, fNIRS), we will examine prefrontal cortical responses to anxiety during naturalistic social 
interactions to yield ecologically valid assessments of real time anxiety response in vivo. 
The project proposed here builds on substantial research in the past grant period focused on gene-­
environment-­brain-­behavior associations in females with FXS. The combination of new knowledge about FXS 
that has become available in the past several years and new methods for interrogating these associations 
provides an ideal foundation from which new hypotheses can be tested in the new grant period. Plotting the 
trajectory of AAA symptom development and examining key linkages with neurobiology, physiology, hormones, 
genes and environment will advance the scientific knowledge base regarding the pathogenesis of AAA in FXS. 
These results will advance clinical practice by identifying cri...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9961659
- **Project number:** 5R01MH050047-23
- **Recipient organization:** STANFORD UNIVERSITY
- **Principal Investigator:** Allan L Reiss
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $706,903
- **Award type:** 5
- **Project period:** 1993-07-01 → 2022-02-28

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9961659

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9961659, Developmental trajectory of anxiety, avoidance, and arousal in girls with the FMR1 full mutation (5R01MH050047-23). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9961659. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*