# Gasdermin E and pyroptosis in cancer

> **NIH NIH R01** · BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL · 2020 · $504,066

## Abstract

Caspase-­3  activation  during  apoptosis  can  trigger  caspase-­3  cleavage  of  gasdermin  E  (GSDME).  The 
gasdermins  (GSDM)  are  a family of proteins,  whose  cleavage  activates  inflammatory death,  called pyroptosis. 
N-­terminal GSDM fragments form pores in the cell membrane that cause rapid cell death in which the cell swells, 
activates and releases inflammatory cytokines and other inflammatory mediators, and eventually bursts. GSDME 
cleavage converts noninflammatory apoptotic death to more rapid inflammatory pyroptotic death. GSDME is not 
expressed in most cancer cell lines, is epigenetically inactivated in gastric, colorectal and breast cancer, relative 
to normal  tissue, and  mutated  in  some others.  GSDME  expression  suppresses  colony  formation  in gastric  and 
colorectal  cancer  and  invasivity  of  breast  cancer.  Worse  5-­year  survival  and  an  increase  in  lymph  node 
metastases  are associated  with  reduced  GSDME  in  breast  cancer.  Moreover,  lack  of GSDME promotes drug 
resistance in melanoma and lung cancer cell lines. We hypothesize that GSDME acts like a tumor suppressor, 
that some tumor cells avoid pyroptosis by downregulating or mutating GSDME and that the switch from 
apoptosis  to  pyroptosis  profoundly  affects  tumor  cell  survival,  anti-­tumor  immunity  and  response  to 
chemotherapy  and  radiation.  In  preliminary  data,  cancer-­associated  GSDME  mutations  are  shown  to  be 
primarily  loss  of  function  mutations.  Gsdme  knockout  in  cancer  lines  promoted  tumor  growth  while  ectopic 
GSDME expression strongly inhibited tumor growth in immune competent mice. The tumor suppressive role of 
GSDME  was  lost  in  immunodeficient  NOD.scid.Il2rg-­/-­  (NSG)  and  Prf1-­/-­  mice  deficient  in  perforin  and  strongly 
inhibited by NK or CD8 T cell depletion. GSMDE expression by the tumor increased infiltrating, functional CD8 
T  cells  and  NK  cells.  Based  on  these  data,  we  hypothesize  that  GSDME  suppresses  tumor  growth  by 
recruiting  and  activating  anti-­tumor  killer  lymphocytes.  We  also  found  that  granzymes  B  and  M,  death-­
inducing proteases of killer lymphocytes, directly cleave GSDME during killer cell attack to activate pyroptosis in 
a  caspase-­independent  manner,  which  is  amplified  by  caspase  activation.  We  also  hypothesize  that  direct 
granzyme  cleavage  of  GSDME  in  cancer  cells  triggers  pyroptosis  and  enhances  their  anti-­tumor 
immunity. Killer lymphocyte mediated death has previously been thought to be non-­inflammatory. Our goal is 
to  test  these  hypotheses  and  develop  mechanistic  insights  to  understand  whether  and  how  suppression  of 
GSDME  activation  of pyroptosis  in  cancer  cells  impacts oncogenesis,  drug  sensitivity  and  protective  immunity. 
Our specific aims are to investigate the effect of GSDME mutation and expression on GSDME activation, lipid 
binding,  oligomerization  and  por...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9972209
- **Project number:** 1R01CA240955-01A1
- **Recipient organization:** BOSTON CHILDREN'S HOSPITAL
- **Principal Investigator:** Judy Lieberman
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $504,066
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-04-03 → 2025-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9972209

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9972209, Gasdermin E and pyroptosis in cancer (1R01CA240955-01A1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-25 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9972209. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*