# Project 1: Brain steroid receptor coactivators and energy homeostasis

> **NIH NIH P01** · BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE · 2020 · $317,000

## Abstract

Project 1 -­ Project Summary 
 
Numerous nuclear receptors (NRs) or transcription factors (TFs) have been identified as important regulators of 
body weight. However, anti-­obesity regimens targeting these individual molecules alone are far from satisfying. 
Coactivators  interact  with  a  broad  range  of  NRs/TFs  and  may  serve  as  master  regulators  that  coordinate  and 
synergize actions of multiple metabolic signals. High levels of Steroid Receptor Coactivator-­1 and -­2 (SRC-­1 and 
SRC-­2) are expressed in the hypothalamus, the key brain region controlling feeding and body weight balance. 
The pilot observations led to a hypothesis that hypothalamic SRC-­1 and SRC-­2 coactivate STAT3 and FoxO1, 
repectively,  to  provide  coordinated  control  of  energy  metabolism.  Aim  1  will  determine  whether  hypothalamic 
SRC-­1 fine-­tunes STAT3 transcription activity to mediate the anti-­obesity effects of leptin. Mouse models lacking 
or  overexpressing  SRC-­1  only  in  leptin-­responsive  neurons  have  been  generated.  Metabolic  parameters  in 
response  to  different  diets  or  to  leptin  treatment  will  be  assessed  in  these  mice.  Importantly,  the  molecular 
mechanisms  by  which  the  SRC1-­pSTAT3  complex  regulates  leptin  signaling  will  be  delineated.  Aim  2  will 
determine  whether  human  SRC-­1  mutations  impair  leptin-­STAT3  pathway  in  the  hypothalamus  and  cause 
obesity.  Using  the  CRISPR  technology,  a  knockin  mouse  line  has  been  generated  to  mimic  a  SRC-­1  genetic 
mutation associated with human obesity. Metabolic phenotypes of these mice will be characterized, and leptin-­
STAT3  actions  and  STAT3  transcription  activity  will  be  evaluated.  Aim  3  will  determine  whether  hypothalamic 
SRC-­2 coativates FoxO1 transcriptional activity to facilitate energy reservations. Mice lacking or overexpressing 
SRC-­2  in  mature  POMC  neurons  have  been  generated,  with/without  FoxO1  overexpression.  Metabolic 
phenotypes will be characterized in all these models and FoxO1 transcriptional activity will also be evaluated.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9975154
- **Project number:** 5P01DK113954-03
- **Recipient organization:** BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
- **Principal Investigator:** YONG XU
- **Activity code:** P01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $317,000
- **Award type:** 5
- **Project period:** — → —

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9975154

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9975154, Project 1: Brain steroid receptor coactivators and energy homeostasis (5P01DK113954-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9975154. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*