# Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2

> **NIH NIH P01** · BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE · 2020 · $356,625

## Abstract

Project 2 -­ Project Summary 
 
The  primary  goal  of  this  project  is  to  elucidate  the  roles  of  the  nuclear  receptors  PPARα  and  FXR,  and  the 
coregulators SRC-­1 and SRC-­2, in the overall control of energy balance in the liver. PPARα is activated in the 
fasted state, promoting fatty acid oxidation and gluconeogenesis. FXR is activated in the fed state and represses 
gluconeogenesis. Transcriptional functions of PPARα and FXR are mediated by the SRC family of coactivators, 
and the members of this Program Project team have shown that SRC-­1 and SRC-­2 are also central regulators 
of  liver  energy  balance.  SRC-­2  promotes  hepatic  fed  state  functions,  including  glucose  uptake  and  lipid 
absorption,  and  SRC-­2  activity  is  inhibited  in  the  fasted  state.  In  contrast,  SRC-­1  is  induced  by  fasting  and  is 
essential  for  activation  of  gluconeogenesis  in  the  fasted  state.  We  have  recently  shown  that  PPARα  and  FXR 
coordinately  regulate  another  fundamental  nutrient  response  in  the  liver,  autophagy,  via  mutually  antagonistic 
effects  of  induction  and  repression.  Our  preliminary  results  identify  the  hepatic  secretome  as  another,  quite 
unexpected  potential  target  for  complementary  control  of  liver  energy  balance.  Secretion  is  a  very  energy 
intensive  function  of  the  liver,  and  we  have  evidence  that  FXR  activates  the  hepatic  secretome,  while  PPARα 
represses it. Based on these results, our overall hypothesis is that PPARα, in concert with SRC-­1, and FXR, in 
concert with SRC-­2, regulate broad pathways of energy utilization and production in the liver to maintain energy 
balance. We propose 3 aims to critically test this hypothesis and explore the mechanistic basis for these effects. 
1.  Complete  the  genome  wide  cistromic,  transcriptomic,  proteomic  and  metabolomic  profiling  of  the  roles  of 
PPARα  and  FXR  in  the  fed  and  fasted  liver.  2.  Define  the  role  of  SRC-­1,  SRC-­2  and  NCoR  in  the  opposing 
effects of PPARα and FXR in vivo. 3. Define the structural and functional basis for the conversion of FXR/RXR 
heterodimers from ligand dependent transcriptional activators on IR-­1 sites to ligand dependent transcriptional 
repressors on DR-­1 sites, and define the coregulators associated with both.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9975155
- **Project number:** 5P01DK113954-03
- **Recipient organization:** BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
- **Principal Investigator:** DAVID D MOORE
- **Activity code:** P01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $356,625
- **Award type:** 5
- **Project period:** — → —

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9975155

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9975155, Project 2: Coordinate regulation of liver energy balance by PPARalpha/SRC-1 and FXR/SRC-2 (5P01DK113954-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9975155. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*