# Project 3: Coactivator-dependent hepatic 12h clock coordinates metabolic and stress rhythms

> **NIH NIH P01** · BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE · 2020 · $356,625

## Abstract

Project 3 -­ Project Summary 
 
In addition to the well-­studied circadian rhythm, a cluster of genes that cycle at the second (12h period) harmonic 
of circadian rhythmicity was discovered in several peripheral mouse tissues in vivo. Genes exhibiting apparent 
12h  rhythmicity  were  enriched  in  endoplasmic  reticulum  (ER)  stress  and  unfolded  protein  response  (UPR) 
pathways, which are universally conserved adaptive responses to cope with accumulation of unfolded protein in 
the  ER.  Despite  these  initial  findings,  the  exact  prevalence  of  the  12h  rhythm  in  vivo,  its  relationship  with  the 
circadian clock, how the 12h rhythm is established at the molecular level and its precise roles in regulating both 
physiology  and  pathology  still  remain  elusive.  We  recently  developed  a  novel  mathematical  approach  to 
decompose time-­series gene expression data and reveal hidden oscillations separate from the 24h rhythmicity. 
We unexpectedly discovered that, in addition to the UPR genes, the 12h rhythmicity is much more prevalent than 
was initially thought and is widely found in metabolic genes in mouse liver. We further uncovered prevalent 12h 
oscillations in liver metabolism in vivo. The fact that the 12h rhythmicity remains intact in the absence of functional 
24h  circadian  clock  suggests  that  the  12h  rhythm  is  established  and  maintained  by  an  independent  clock 
component  distinct  from  the  24h  circadian  clock.  The  objective  of  this  proposal  is  to  use  the  liver  as  a  model 
organ  to  test  the  hypothesis  that:  1)  there  is  an  equally  important  molecular  clock  establishing  the  12h  period 
rhythmicity, which coordinates oscillations of ER stress and dynamic bioenergetic metabolism to ensure systemic 
homeostasis, and 2) that the hepatic 12h clock is transcriptionally regulated by SRC-­3 and XBP1s. In Aim 1 the 
transcriptional regulation of the 12h rhythm of gene expression and metabolism will be investigated with a focus 
on the interplay between UPR TF XBP1 and coactivator SRC-­3 using ChIP-­Seq, RNA-­Seq, metabolomics and 
mathematical  modeling  approaches.  In  Aim  2,  whether  XBP1s/SRC-­3  dependent  12-­hour  clock  dysregulation 
contributes to chronic ER stress-­induced NAFLD will be determined. In Aim 3, whether XBP1s/SRC-­3 dependent 
12-­hour clock dysregulation contributes to nutritional challenge-­induced NAFLD will be determined.

## Key facts

- **NIH application ID:** 9975156
- **Project number:** 5P01DK113954-03
- **Recipient organization:** BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE
- **Principal Investigator:** BERT W O'MALLEY
- **Activity code:** P01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $356,625
- **Award type:** 5
- **Project period:** — → —

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9975156

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9975156, Project 3: Coactivator-dependent hepatic 12h clock coordinates metabolic and stress rhythms (5P01DK113954-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-25 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9975156. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*