# Innate Immune Mechanisms of Non-infectious Lung Inflammation

> **NIH NIH R01** · CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER · 2020 · $525,054

## Abstract

Abstract 
 The  molecular  mechanisms  that  control  stem  cell  renewal  and  tissue  fibrosis  remain  incompletely 
understood. This program is our continuous effort to elucidate the role of extracellular matrix components and 
innate  immune  receptors  in  regulating  lung  injury,  inflammation,  and  fibrosis.  Idiopathic  pulmonary  fibrosis 
(IPF) is a fatal lung disease resulting, in part, from inadequate alveolar epithelial repair leading to detonation of 
excessive  fibroblast  activity.  Our  laboratory  has  generated  a  body  of  work  during  the  last  founding  period 
showing  that  glycosaminoglycan  hyaluronan  (HA)  and  innate  immune  receptor  TLR4  expressed  on  alveolar 
epithelial  cells  and  macrophages  have  important  roles  in  regulating  lung  inflammation  and  fibrosis  in  the 
context of noninfectious lung injury. HA is synthesized at the cell membrane by hyaluronan synthase 2 (HAS2). 
We have discovered that HA expressed on the cell surface of lung epithelial cells serves a protective function 
against noninfectious insults that is dependent upon TLR4. The new findings that lead us to forms the basis for 
this  renewal  application  is  that  innate  immune  receptors  interact  with  endogenous  extracellular  matrix  to 
promote alveolar progenitor cell renewal. During the past several years, our team has developed state-­of-­the-­
art  tools  to  target  both  Type  2  alveolar  epithelial  cells  (AEC2s)  in  the  context  of  noninfectious  lung  injury. 
During  the  funding  period  of  this  award,  we  discovered  that  mice  deficient  in  either  TLR4  or  with  a  targeted 
deletion  of  HAS2  in  AEC2s  are  enormously  sensitive  to  non-­infectious  lung  injury  and  develop  fulminant 
interstitial fibrosis. AEC2s isolated from mice deficient in either TLR4 or with a targeted deletion of HAS2 show 
reduced self-­renewal capacity. We show for the first time, that innate immune receptors interacting with matrix 
are  necessary  for  lung  stem  cell  renewal  and  prevention  of  severe  fibrosis.  We  have  identified  IL-­6  as  a 
putative  cytokine  mediator  released  by  AEC2s  in  a  manner  dependent  on  HA-­TLR4  interactions  promotes 
stem  cell  renewal  and  modulates  lung  fibrosis.  Most  importantly,  we  have  found  that  there  is  a  significant 
reduction of AEC2s from the lung of patients with IPF compared to the lung of healthy donors. AEC2s from the 
IPF  lungs  showed  reduced  cell  surface  HA  and  impaired  renewal  capacity  relative  to  the  cells  from  healthy 
lungs.  These  data  further  support  the  concept  that  IPF  is  a  disease  of  AEC2  failure  and  our  mouse  model 
recapitulates  key  aspects  of  the  human  lung  fibrotic  disease.    Based  on  our  preliminary  studies,  we  have 
generated the hypothesis that interactions between cell surface HA and its receptors are essential components 
of AEC2 progenitor cell renewal and lung re...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9981606
- **Project number:** 5R01AI052201-15
- **Recipient organization:** CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER
- **Principal Investigator:** Paul Wesley Noble
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $525,054
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2002-07-01 → 2022-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9981606

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9981606, Innate Immune Mechanisms of Non-infectious Lung Inflammation (5R01AI052201-15). Retrieved via AI Analytics 2026-05-25 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9981606. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*