# Medical Therapies in the Treatment of Calcific Aortic Valve Disease

> **NIH NIH R01** · MEDICAL COLLEGE OF WISCONSIN · 2020 · $437,309

## Abstract

PROJECT SUMMARY 
Heart valve disease results in over 23,000 annual deaths in the United States with calcific aortic valve disease 
(CAVD)  being  the  most  prevalent.  There  is  no  pharmacological  treatment  to  prevent  or  reverse  CAVD  and 
therefore  surgical  intervention  remains  the  only  effective  option  which  comes  with  insuperable  complications 
and no guarantee of long-­term success. In healthy individuals, valve leaflets maintain unidirectional blood flow 
by sustaining a highly organized extracellular matrix (ECM) structure. The major resident cell type responsible 
for  ECM  homeostasis  is  the  valve  interstitial  cell  (VIC)  that  resembles  a  fibroblast  in  healthy  individuals.  In 
CAVD,  VICs  transition  towards  an  osteoblast-­like  cells  and  this  is  associated  with  perturbations  in  ECM 
organization  including  calcific  nodule  formation  on  the  aortic  surface  leading  to  stenosis.  Despite  this,  the 
signaling  pathways  underlying  osteogenic  changes  in  valve  structures  are  not  known  and  therefore  the 
development of pharmacological therapies to attenuate or reverse the process have been stalled. 
 KPT-­330  is  a  CRM1-­dependent  nuclear  export  inhibitor  currently  in  Phase  III  clinical  trials  to  treat 
cancer.  We  show  that  KPT-­330  is  sufficient  to  prevent  CAVD  in  mice  (Klotho-­/-­),  as  well  as  prevent,  attenuate 
and rescue calcific nodule formation in human and porcine aortic VICs in vitro. The mechanism underlying the 
beneficial effect of KPT-­330 in CAVD is not known, but our proteomic analysis suggests that it inhibits nuclear 
export of the CRM1-­dependent transcription factor, NFAT5 to reduce calcification. The goal of this proposal is 
to  further  test  the  therapeutic  potential  of  KPT-­330  in  the  treatment  of  CAVD  and  delineate  the  mechanisms 
underlying its function. Work by us and others has shown that human CAVD is associated with reduced Sox9 
and  increased  Wnt  signaling.  Interestingly,  studies  in  chondrocytes  and  intestinal  cells  have  shown  that  Sox9 
and  Wnt  are  commonly  regulated  by  NFAT5,  albeit  in  opposing  directions.  We  have  preliminary  data  to 
suggest that KPT-­330 enhances crosstalk between these signaling pathways and will therefore test the overall 
hypothesis  that:  KPT-­330  is  a  novel,  therapeutic  drug  that  treats  CAVD  by  preventing  nuclear  export  of 
NFAT5  and  inhibiting  osteogenic  markers  by  increasing  Sox9  and  repressing  Wnt.  To  test  this  we  will 
address  the  following  three  specific  aims:  1)  Determine  the  therapeutic  window  of  KPT-­330  administration  in 
the treatment of CAVD in vivo;; 2) Delineate the mechanism of KPT-­330 mediated treatment of CAVD through 
NFAT5  signaling;;  and  3)  Determine  if  NFAT5  loss  of  function  is  sufficient  to  cause  CAVD  in  vivo.  Upon 
completion we will have determined the therapeutic potent...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9981807
- **Project number:** 5R01HL142685-03
- **Recipient organization:** MEDICAL COLLEGE OF WISCONSIN
- **Principal Investigator:** Joy Lincoln
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $437,309
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2018-08-01 → 2023-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9981807

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9981807, Medical Therapies in the Treatment of Calcific Aortic Valve Disease (5R01HL142685-03). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9981807. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*