# Chromatin basis of cellular senescence and its implication in epithelial ovarian cancer

> **NIH NIH R01** · WISTAR INSTITUTE · 2020 · $423,225

## Abstract

Project Summary 
 
Cellular senescence is a tumor suppressive cell growth arrest triggered by inducers such as 
activation of oncogenes and chemotherapeutics.  However, senescent cells are viable and may promote 
tumor progression and therapy relapse through secretion of factors such as cytokines, chemokines and 
growth factors, termed the senescence-­associated secretory phenotype (SASP).  Thus, it would be ideal 
to enhance senescence-­associated growth arrest while limiting SASP because this may lead to a durable 
therapeutic outcome.   Notably, it remains to be determined whether silencing of proliferation genes and 
upregulation of SASP genes are coupled at the molecular level.  Thus, the overall goal of this proposal is 
to investigate the mechanism that coordinates the silencing of proliferation genes and the upregulation of 
SASP genes during senescence and its implications in cancer and response to therapy. HMGB2 is a 
chromatin architecture protein that binds to DNA without sequence specificity. Our preliminary data 
suggest that HMGB2 orchestrates gene expression reprogramming during senescence by acting as a 
molecular switch. Specifically, loss of HMGB2 from genomic loci of proliferation genes contributes to their 
silencing.  In contrast, HMGB2’s redistribution to SASP genes loci promotes their expression. Consistent 
with its role in senescence, HMGB2 is often upregulated in epithelial ovarian cancer (EOC) and its 
expression correlates with EOC progression.  Further, expression of HMGB2 positively correlates with its 
target proliferation genes in EOCs.  Based on these findings, our central hypothesis is that HMGB2 
orchestrates gene expression reprogramming to regulate the switch from proliferation to senescence.  
We also hypothesize that HMGB2 contributes to EOC by suppressing senescence and promotes 
platinum-­based therapy relapse by driving SASP. Accordingly, two specific aims are proposed:  Aim 1: 
To elucidate the molecular mechanism by which HMGB2 regulates senescence;; and Aim 2: To 
determine the role of HMGB2 in EOC and therapy relapse. The proposed studies are highly novel 
because this is the first study to explore a novel molecular mechanism that orchestrates the silencing of 
proliferation-­promoting genes and the upregulation of SASP genes during senescence. Thus, our studies 
are paradigm shifting in their potential to elucidate the molecular basis of gene expression 
reprogramming during senescence.  The research proposed is of high impact because they will lay the 
critical foundation for ultimately developing novel strategies that harness the tumor-­suppressive benefit of 
senescence, while limiting the detrimental aspects of SASP to ultimately achieve durable therapy 
outcome.  Therefore, the current study will not only provide critical mechanistic insights into gene 
expression reprogramming during senescence, but will also have far-­reaching implications for the 
development of senescence-­based therapeutic...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9982801
- **Project number:** 5R01CA160331-09
- **Recipient organization:** WISTAR INSTITUTE
- **Principal Investigator:** Rugang Zhang
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $423,225
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2012-06-01 → 2022-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9982801

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9982801, Chromatin basis of cellular senescence and its implication in epithelial ovarian cancer (5R01CA160331-09). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9982801. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*