# Project 3 - Mitochondrial regulation of the immunosuppressive prostate cancer microenvironment

> **NIH NIH P01** · WISTAR INSTITUTE · 2020 · $282,503

## Abstract

PROJECT SUMMARY – PROJECT 3  
  
The extraordinary and durable patient response observed in recent immunotherapy trials have catapulted the role  
of  immunosuppressive  checkpoints  to  the  forefront  of  mechanisms  of  disease  maintenance  and  treatment  
response.  On  the  wake  of  this  progress,  there  have  been  renewed  efforts  to  map  the  cellular  and  signaling  
requirements  of  local  immunosuppression  with  the  goal  to  expand  immunotherapy  options  to  common  
malignancies, including prostate cancer. In this context, an abnormal differentiation of myeloid cells is one of the  
major  immunological  hallmarks  of  cancer.  This  reflects  the  expansion  of  pathologically  activated  immature  
myeloid  cells,  Myeloid-­Derived  Suppressor  Cells  (MDSC)  with  the  ability  to  suppress  a  variety  of  immune  
functions in tumors, and limit the efficacy of immunotherapy. Despite their importance in tumor maintenance, and  
as potential drivers of metastatic competency, there are still large gaps in our understanding of MDSC functions.  
How these cells accumulate in primary as well as metastatic sites, potentially contributing to a metastatic niche, is  
poorly  understood,  and  their  metabolic  requirements  have  not  been  explored.  In  prostate  cancer,  the  role  of  
MDSC  is  unknown.  The  present  application  is  designed  to  fill  this  knowledge  gap  and  explore  an  innovative  
hypothesis  for  MDSC  function.  We  propose  that  mitochondrial  metabolic  reprogramming  critically  regulates  the  
immunosuppressive  checkpoints  maintained  by  MDSC  in  the  prostate  cancer  microenvironment,  ultimately  
contributing to disease progression and increased metastatic competency. Consistent with this model, our recent  
results  have  shown  that  MDSC  have  more  mitochondria  than  mature  neutrophils  or  monocytes,  and  thus  
produce  more  ATP,  which  in  turn  supports  increased  cell  motility  and  homing  to  primary  or  metastatic  tumor  
sites.  Biochemically,  we  have  shown  that  this  pathway  involves  deregulated  production  of  reactive  oxygen  
species  (ROS)  via  upregulation  of  cytoplasmic  NADPH  oxidase,  increased  oxidation  of  proteins  and  
phospholipids,  and  ultimately  damage  of  the  mitochondrial  outer  membrane  resulting  in  organelle  dysfunction  
and cell death. We also suggest that mitochondrial damage progressively accumulates during MDSC migration  
from the bone marrow (where it is minimal) to tissues (where it becomes extensive). In the first specific aim, we  
will  characterize  the  mechanism  of  increased  MDSC  migration  in  prostate  cancer  and  test  the  role  of  
mitochondrial metabolic reprogramming and cellular respiration in this response. The second specific aim we will  
test the concept that mitochondrial damage in MDSC is accumulated with a precise, developmentally regulated  
timing  during  migration  of  the...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9984980
- **Project number:** 5P01CA140043-11
- **Recipient organization:** WISTAR INSTITUTE
- **Principal Investigator:** Marcelo G. Kazanietz
- **Activity code:** P01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $282,503
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-08-01 → 2022-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9984980

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9984980, Project 3 - Mitochondrial regulation of the immunosuppressive prostate cancer microenvironment (5P01CA140043-11). Retrieved via AI Analytics 2026-05-24 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9984980. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*