# QUANTIFYING THE IMPACT OF CIRCADIAN DISRUPTION ON GENOME STABILITY

> **NIH NIH R21** · SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE, THE · 2020 · $215,623

## Abstract

PROJECT SUMMARY (DESCRIPTION) 
 
Mutation is the source of genetic variation and can give rise to disease, aging, and cancer. Mammals have so-­
phisticated pathways to reduce mutation by repairing errors occurring during DNA replication as well as dam-­
age due to environmental effects. While many biological pathways have been extensively studied, other un-­
known DNA repair pathways may remain undiscovered. We hypothesize that one such pathway is the circadi-­
an clock pathway. The scientific premise of our proposal is that studies have shown mice harboring genetic 
disruption of circadian clock function exhibit increased tumor formation and accelerated aging. Further, epide-­
miological studies suggest circadian disruption is a likely carcinogen. While mammalian core circadian clock 
proteins CRY1 and CRY2 seem to lack catalytic DNA repair activity, they evolved from bacterial light-­activated 
DNA repair enzymes (CPD photolyases). Lastly, we have recently shown that CRY2-­deficient cells contain 
significantly elevated numbers of double strand breaks, and Cry2-­/-­ mice are uniquely born at sub-­Mendelian 
ratios, suggesting an increase in lethal mutations.  
 
Based on these observations and this premise, we hypothesize that mammalian CRY2 has maintained a func-­
tional connection to protecting genome integrity, and that disruption of this function increases genome-­wide 
mutation rates, which in turn contributes to elevated cancer risk caused by environmental circadian disruption. 
To test this hypothesis, we will measure mutation rates in wildtype and Cry2-­/-­ littermate mice subjected to 
standard housing conditions or to environmental circadian disruption by performing whole-­genome sequencing.  
 
In Aim 1 of this project, we will test whether Cry2-­/-­ mice have elevated germline mutation rates compared wild-­
type. To do this, we will perform three independent crosses from which we will sequence both parents and 
three of their progeny and count the number of de novo mutations present in the progeny. We will compare the 
number of accumulated mutations in progeny born to Cry-­deficient parents to that in offspring born to wild-­type 
parents. Because mutations may not occur equally in male and female parents, we will examine offspring from 
male or female Cry2-­deficient parents bred to wildtype partners. In Aim 2 of this project, we will test whether 
environmental circadian disruption increases germline mutation rates. To do this, we will breed a mouse ex-­
posed to chronic jet lag light cycles to a wild-­type parent and sequence the genomes of the parents and 3 of 
the progeny. We will compare the number of de novo mutations to that number in offspring born to parents ex-­
posed to normal light-­dark cycles. Successful completion of this research will indicate whether environmental 
disruption of circadian clocks can affect genome integrity, laying the groundwork for further studies of the 
mechanism of circadian disruption on dise...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9995482
- **Project number:** 5R21ES031000-02
- **Recipient organization:** SCRIPPS RESEARCH INSTITUTE, THE
- **Principal Investigator:** Katja A Lamia
- **Activity code:** R21 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $215,623
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2019-08-15 → 2022-07-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9995482

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9995482, QUANTIFYING THE IMPACT OF CIRCADIAN DISRUPTION ON GENOME STABILITY (5R21ES031000-02). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9995482. Licensed CC0.

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*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*