# Frataxin loss induces endothelial dysfunction to promote pulmonary hypertension

> **NIH NIH F30** · UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH · 2020 · $50,520

## Abstract

Project Summary 
Background:  Pulmonary  hypertension  (PH)  is  a  deadly  disease  of  the  lung  vasculature  with  a  complex 
pathophysiology  that  remains  largely  undefined.  My  mentor’s  laboratory  established  the  microRNA-­130/301 
family as a mediator of PH development and defined a separate mechanism by which iron-­sulfur (Fe-­S) cluster 
deficiency promotes PH. Fe-­S clusters are bioinorganic cofactors essential to mitochondrial and cellular function. 
Frataxin (FXN) is a mitochondrial protein crucial to Fe-­S biogenesis. Loss of FXN due to a trinucleotide repeat 
mutation causes Friedreich’s ataxia (FRDA), a disease characterized by neurologic dysfunction and hypertrophic 
cardiomyopathy.  Hypertrophic  cardiomyopathy  is  often  accompanied  by  PH,  thought  to  be  the  result  of  left 
ventricular stiffening rather than direct dysfunction of the pulmonary vessels. However, I have found that hypoxia, 
a  key  trigger  of  PH,  down-­regulated  FXN  expression  in  pulmonary  arterial  endothelial  cells.  FXN  was  also 
decreased  in  the  pulmonary  vasculature  of  mice  and  humans  with  PH.  Consequently,  such  FXN  deficiency 
altered endothelial mitochondrial, vasomotor, apoptotic indices, thus leading to preliminary data regarding the 
alteration of PH in vivo. Taken together, there may be a direct role for FXN in PH. Hypothesis: FXN deficiency, 
induced by hypoxia or genetic mutation, disrupts endothelial metabolism and function to promote PH.  
Specific Aims: 1) Determine whether hypoxic down-­regulation of FXN is controlled by miR-­130b. I have 
found that the FXN transcript contains a possible binding site for the PH-­relevant miR-­130b. By gain-­ and loss-­
of-­function methods in pulmonary arterial endothelial cells, I will determine whether hypoxia-­induced miR-­130b 
decreases FXN expression, thus defining a causative relationship among miR-­130b, FXN, and Fe-­S biogenesis.  
2) Determine whether FXN loss attenuates mitochondrial respiration and endothelial function. In primary 
endothelial cells and inducible pluripotent stem cell-­derived endothelial cells (iPSC-­ECs) from FRDA patients, I 
will test the hypothesis that FXN deficiency induces Fe-­S cluster-­dependent mitochondrial dysfunction, resulting 
in endothelial phenotypic changes (e.g., apoptosis, proliferation). If successful, findings could establish a key link 
between hypoxia-­ or genetically-­driven FXN loss and endothelial dysfunction consistent with PH. 
3) Establish whether FXN loss and resulting mitochondrial dysfunction predisposes to PH in vivo. In a 
tamoxifen-­dependent endothelial cell FXN knockout mouse model, I will test the hypothesis that FXN deficiency 
in the pulmonary endothelium promotes molecular, histologic, and hemodynamic changes consistent with PH. If 
successful, these results will validate an integral and direct role for FXN in the development of PH. 
Significance: This project is ideally structured to train me as a p...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9997985
- **Project number:** 5F30HL139017-04
- **Recipient organization:** UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
- **Principal Investigator:** Miranda Kay Culley
- **Activity code:** F30 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $50,520
- **Award type:** 5
- **Project period:** 2017-09-01 → 2021-08-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9997985

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9997985, Frataxin loss induces endothelial dysfunction to promote pulmonary hypertension (5F30HL139017-04). Retrieved via AI Analytics 2026-05-23 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9997985. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*