# Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

> **NIH NIH R01** · OHIO UNIVERSITY ATHENS · 2020 · $521,106

## Abstract

Project Summary 
 
 Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most 
profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its 
subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that 
Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance 
in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing 
DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the 
adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found 
that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently, 
impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition 
to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and 
spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the 
gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­
FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in 
response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since 
lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced 
liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced 
insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in 
adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and 
subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve 
activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is 
upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes 
regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will 
examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­
thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­
talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering 
FSP27. A strength of this proposal is an inter...

## Key facts

- **NIH application ID:** 9998569
- **Project number:** 1R01DK124126-01A1
- **Recipient organization:** OHIO UNIVERSITY ATHENS
- **Principal Investigator:** Sonia M. Najjar
- **Activity code:** R01 (R01, R21, SBIR, etc.)
- **Funding institute:** NIH
- **Fiscal year:** 2020
- **Award amount:** $521,106
- **Award type:** 1
- **Project period:** 2020-04-01 → 2024-03-31

## Primary source

NIH RePORTER: https://reporter.nih.gov/project-details/9998569

## Citation

> US National Institutes of Health, RePORTER application 9998569, Linking fat metabolism to hepatic fibrosis (1R01DK124126-01A1). Retrieved via AI Analytics 2026-05-22 from https://api.ai-analytics.org/grant/nih/9998569. Licensed CC0.

---

*[NIH grants dataset](/datasets/nih-grants) · CC0 1.0*